Mikkels mærkelige storebror handler om Mikkel på 9 år og hans storbror Oskar på 12 år. Storebror Oskar har Downs syndrom og går på en skole for handicappede børn. Mikkel har sine udfordringer med at have en handicappet storebror. En mor og far, som skal forstå, at Mikkel ikke altid vil være sammen med Oskar. Og et par klassekammerater, som driller både Mikkel og Oskar. Mikkel prøver på bedste vis at sno sig uden om drillerierne, samtidig med at han skal være cool over for den søde og smukke Amalie. Men til sidst bliver drillerierne for voldsomme, og Oskar ender med at være den, der får stoppet dem – og så får han tilmed en undskyldning af mobberne.